Metodologia badań klinicznych a efekt placebo przy efekcie terapeutycznym leków przeciwdepresyjnych

Kilka lat temu miałem przyjemność współtworzyć artykuł związany z opisem możliwego
mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych, artykuł ten został opublikowany w
Health Psychology Report (2019). Celem publikacji było opisanie hipotezy aktywnego
placebo Kirscha (2015) i skonfrontowanie jej z innymi publikacjami naukowymi – zwłaszcza w
kontekście sposobu prowadzenia badań klinicznych. To właśnie od ich wyników zależy czy
dana substancja zostanie dopuszczona do obrotu i zarejestrowana jako lek. Co zatem zarzuca
się metodologii badań nad efektywnością leków przeciwdepresyjnych?
Zarzuty do obecnej formy prowadzenia badań klinicznych, w uogólnieniu, sprowadzają
się do następującego schematu:

Pacjenci, którzy decydują się wziąć udział w naukowych badaniach klinicznych są
szczegółowo informowani przez prowadzących badanie naukowe o możliwych
skutkach ubocznych, których mogą doznać, jeżeli znajdą się w grupie badawczej
przyjmującej nowy środek farmakologiczny. Pacjenci wiedzą, że grup klinicznych jest
co najmniej kilka i nie wiedzą co będą ostatecznie przyjmować (placebo, testowany
lek przeciwdepresyjny, starszy lek przeciwdepresyjny do porównania, etc.).
Pacjenci, którzy odczuwają skutki uboczne przyjmowanego środka (np. suchość ust)
dochodzą do wniosku, że musieli znaleźć się w grupie z lekiem a nie z placebo („Od
kilku dni odczuwam suchość ust… muszę być w grupie z nowym prawdziwym lekiem,
który mi pomoże!”).
Pacjenci, którzy nie odczuwają skutków uboczne przyjmowanego środka dochodzą do
wniosku, że musieli znaleźć się w grupie z placebo a nie z lekiem („Zanim zaczęły się
badania kliniczne szczegółowo wyjaśniali mi, że jeżeli znajdę się w grupie z lekiem, to
mogę się spodziewać wielu skutków ubocznych. Nie takiego nie czuję. Pewnie
znalazłem się w grupie z placebo, które nic mi nie pomoże…”).
W zależności od przekonania pacjenta co do skuteczności leczenia jego efekt będzie
mniejszy lub większy.
Co ma przemawiać za tym schematem? W badaniu klinicznym nad skutecznością
działania jednego z leków przeciwdepresyjnych postanowiono zapytać się jego uczestników,
czy w czasie badania domyślali się oni, do której grupy klinicznej trafili – grupy przyjmującej
lek czy placebo. Okazało się, że 89% pacjentów biorących udział w tym badaniu prawidłowo
odgadywało, czy przyjmowali oni lek czy placebo (Rabkin i in., 1986). Uwagę zwraca, że nie są
to nowe badania, a wiedza, która jest znana od 37 lat. Przeprowadzono metaanalizę
obejmującą 16 randomizowanych badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnych
(Sneed i in., 2008). Stwierdzono, że średni odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie
w badaniach, w których porównywano ze sobą dwa leki antydepresyjne bez zastosowania
placebo wynosił 60%, natomiast w przypadku badań porównujących skuteczność leku z
placebo średni odsetek pacjentów odpowiadający na leczenie wynosił 46%. Powyżej
omówione badania wskazują, że pacjenci w czasie badań klinicznych byli w stanie określić
grupę badawczą, w której się znaleźli, zatem możliwe byłoby u nich wytworzenie się
oczekiwania co do skuteczności leczenia. Z kolei badania Sneeda i współpracowników
ukazują, że wiedza o możliwości przyjmowania placebo zamiast leku nie pozostaje obojętna
dla efektów leczenia.

Kolejne badania ukazywały, że zasadniczym elementem skuteczności leczenia lekami
antydepresyjnymi może być odczuwanie przez pacjentów efektów ubocznych przyjmowania
danych leków. Przeprowadzono metaanalizę porównawczą badań, w których jedna grupa
otrzymywała aktywny lek antydepresyjny, a druga aktywne placebo, które wywoływało
zbliżone do zastosowanego leku skutki uboczne (Moncrieff, Wessely i Hardy, 2004). Czym
jest aktywne placebo? To substancja, która nie zawiera testowanego środka
farmakologicznego, ale prowadzi do występowania określonych skutków ubocznych.
Przykładem aktywnego placebo, dobrego w badaniach klinicznych nad lekami
przeciwdepresyjnymi, może być atropina, która nie jest stosowana w przypadku leczenia
zaburzenia depresyjnego, ale prowadzi bardzo często do występowania charakterystycznego
skutku ubocznego antydepresantów, tj. wywołuje suchość ust. Wyniki, w zależności od
przyjętych testów statystycznych, wyraźnie pokazały, że wynik „leczenia” aktywnym placebo
jest niemal tożsamy z leczeniem antydepresantami.
Kluczowym elementem skuteczności leków przeciwdepresyjnych jest odczuwanie przez
pacjenta skutków ubocznych danego leku. Za potwierdzeniem powyższej tezy mogą
świadczyć, oprócz opisanych wcześniej badań Moncrieff i in., także badania przeprowadzone
przez Greenberga i in. (1994) oraz Barbui i in. (2011). W badaniu Greenberga i wsp.
wskazano bardzo wysoką dodatnią korelację pomiędzy poprawą stanu psychicznego danego
pacjenta a doświadczaniem przez niego skutków ubocznych leków przeciwdepresyjnych
(SSRI – grupa selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny). Korelacja
pomiędzy oceną postępów leczenia, która była dokonywana przez klinicystę, a odsetkiem
pacjentów zgłaszających doświadczanie skutków ubocznych, wynosiła r=0.85, a korelacja
pomiędzy oceną dokonywaną przez pacjentów a odsetkiem pacjentów doświadczających
skutków ubocznych wynosiła r=0.96 (r = 1.0 to korelacja „idealna”; doskonały związek
między jedną oraz drugą rzeczą, którą bada się statystycznie). Z badań tych wynikałoby, że
kluczowym aspektem związanym z poprawą stanu zdrowia psychicznego jest możliwość
zaobserwowania u siebie występowania skutków ubocznych leków przeciwdepresyjnych.
Zaburzenie depresyjne jest chorobą śmiertelną, która wiąże się z wysokim ryzykiem
samobójstwa. Leczenie farmakologiczne nie jest jedynym podejściem terapeutycznym,
jednak odgrywa bardzo istotną rolę w procesie leczenia. Z tego powodu badania nad
farmakologicznym leczeniem depresji mają niezwykłą wagę i zasługują na szczegółową
refleksję nad metodologią prowadzonych badań klinicznych.

dr Wojciech Oronowicz-Jaśkowiak, psycholog, seksuolog, informatyk, biolog sądowy

Literatura cytowana
Kirsch, I. (2015). Antidepressants and the placebo effect. Zeitschrift für Psychologie.
Oronowicz-Jaśkowiak, W., & Bąbel, P. (2019). Twenty years after ‘Listening to Prozac but
hearing placebo’. Do we hear placebo even louder?. Health Psychology Report, 7(1), 1-8.
Rabkin J.G., Markowitz J.S., Stewart J., McGrath P., Harrison W., Quitkin F. M., Klein D.F. How
blind is blind? Assessment of patient and doctor medication guesses in a placebo-controlled
trial of imipramine and phenelzine, Psychiatry research., 19 (1986), s. 75-86.
Sneed J.R., Rutherford B.R., Rindskopf D., Lane D.T., Sackeim H. A., Roose S.P. Design makes
a difference: a meta-analysis of antidepressant response rates in placebo-controlled versus
comparator trials in late-life depression, The American Journal of Geriatric Psychiatry., 16
(2008), s. 65-73.
Moncrieff J., Wessely S., Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression, The
Cochrane Library (2004).

Greenberg R.P., Bornstein R.F., Fisher S., Zborowski M.J., Greenberg M.D. A meta-analysis of
fluoxetine outcome in the treatment of depression, The Journal of nervous and mental
disease., 182 (1994), s. 547-551.
Barbui C., Cipriani A., Patel V., Ayuso-Mateos J. L., van Ommeren M. Efficacy of
antidepressants and benzodiazepines in minor depression: systematic review and meta-
analysis, The British Journal of Psychiatry., 198 (2011), s. 11-16.